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山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司招標公告
【規(guī) 格】5mg
【包 裝】鋁塑板，6片/板；10片/板；12片/板；14片/板；15片/板；20片/板；1板/盒；2板/盒。
【單 位】片
【批準文號】5mg 國藥準字H20065118
【藥品名稱】
通用名稱：辛伐他汀片
英文名稱：Simvastatin Tablets
漢語拼音：Xinfatating Pian
【成 份】本品主要成份為辛伐他汀。
化學名稱：2,2-二甲基丁酸-8-{(4R,6R)-6-{2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,
8а-六氫-8-羥基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基}四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮}酯
化學結(jié)構(gòu)式：
分子式：C25H38O5
分子量：418.57
【性 狀】本品為白色或類白色片或薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
【適 應 癥】高膽固醇血癥
對于原發(fā)性高膽固醇血癥患者，當飲食控制及其他非藥物治療不理想時，可予辛伐他汀治療。辛伐他汀不但可降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三脂，而且可升高高密度脂蛋白膽固醇，從而降低低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇及總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比率。
在高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥并存而以高膽固醇血癥為主的患者，辛伐他汀可降低膽固醇水平。
冠心病
對于冠心病合并高膽固醇血癥的患者，辛伐他汀適用于：
——降低死亡的危險性；
——降低冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危險性；
——降低因冠脈事件需要進行心血管再通手術(shù)（冠狀動脈搭橋術(shù)及經(jīng)皮氣囊冠狀動脈成形術(shù)）的幾率；
——延緩冠動脈粥樣硬化的進程，包括減少新病灶及全堵塞的形成。
【規(guī) 格】5mg
【用法用量】病人在接受辛伐他汀治療以前應接受標準降膽固醇飲食并在治療過程中繼續(xù)維持。
1.高膽固醇血癥：
一般起始劑量為每天10mg，晚間頓服。對于膽固醇水平輕至中度升高的患者，起始劑量為每天5mg。若需調(diào)整劑量，應間隔四周以上,最大劑量為每天40mg，晚間頓服。
應定期監(jiān)測膽固醇水平，如果膽固醇水平明顯低于目標范圍，應考慮減少辛伐他汀的劑量。
2.冠心病：
冠心病患者可以20mg/日為起始劑量，如需調(diào)整劑量，應間隔四周以上，最大劑量為每天40mg,晚間頓服。
3.合并用藥：
辛伐他汀單獨應用或與膽酸螯合劑協(xié)同應用時均有效。一般情況下應避免與貝特類或煙酸類藥物同時應用。同時服用免疫抑制劑（如環(huán)孢菌素）的患者，辛伐他汀的起始劑量應為5mg/天,且不超過10mg/天。
4．腎功能不全的病人：
由于辛伐他汀主要經(jīng)膽汁排泄，經(jīng)腎臟排泄的量很少，故中度腎臟功能不全病人不必調(diào)整劑量。嚴重腎功能不全（肌酐清除率<30ml/分）的患者應慎用本品，此類病人的起始劑量應為5mg/天，當劑量超過10mg/天時，應嚴密監(jiān)測。
【不良反應】
辛伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反應輕微且為一過性。在臨床對照試驗中只有不足2%的病人因辛伐他汀的不良反應而中途停藥。
在臨床對照研究中，與藥物有關(guān)的發(fā)生率≥1%的不良反應有腹痛、便秘、胃腸脹氣，發(fā)生率在0.5%-0.9%的不良反應有疲乏無力、頭痛。
肌病的報道很罕見。
在臨床觀察、上市后的應用中報道過下列不良反應：惡心、腹瀉、皮疹、消化不良、瘙癢、脫發(fā)、暈眩、肌肉痙攣、肌痛、胰腺炎、感覺異常、外周神經(jīng)病變、嘔吐和貧血、橫紋肌溶解和肝炎/黃疸罕有發(fā)生。
包括下列一項或多項特征的明顯的過敏反應綜合征罕有報道：血管神經(jīng)性水腫、狼瘡樣綜合征、風濕性多發(fā)性肌痛、脈管炎、血小板減少癥、嗜酸性粒細胞增多、ESR升高、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、光敏感、發(fā)燒、潮紅、呼吸困難以及不適。
實驗室檢查發(fā)現(xiàn)：血清轉(zhuǎn)氨酶顯著和持續(xù)性升高的情況罕有報道。曾報道有堿性磷酸酶和γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶升高的情況。肝功能檢查異常一般為輕微或一過性的。來源于骨骼肌的血清肌酸激酶(CK)升高的情況已有報道。
1.他汀類藥品的上市后監(jiān)測中有高血糖反應、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病、血糖控制惡化的報告，部分他汀類藥品亦有低血糖反應的報告。
2.上市后經(jīng)驗：他汀類藥品的國外上市后監(jiān)測中有罕見的認知障礙的報道，表現(xiàn)為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等，多為非嚴重、可逆性反應，一般停藥后即可恢復。
【禁 忌】以下情況禁用：
——對本品任何成分過敏者。
——活動性肝病或無法解釋的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高者。
——懷孕及哺乳期婦女。
——禁止與四氫酚類鈣通道阻滯劑米貝地爾合用。
【注意事項】1.肌肉作用
HMG-CoA還原酶抑制劑偶爾會引起肌病，表現(xiàn)為肌肉疼痛或無力并伴有CK顯著升高（高于正常值上限的10倍）。伴有或不伴有繼發(fā)性肌紅蛋白尿癥的急性腎功能衰竭的橫紋肌溶解罕見報道。北歐辛伐他汀生存研究中，在中位數(shù)5.4年期間，1399名每天服用辛伐他汀20mg的患者中出現(xiàn)1例肌病，而822名每天服用辛伐他汀40mg的患者中沒有出現(xiàn)肌病。在兩項為期6個月的臨床對照研究中，436名服用辛伐他汀40mg的患者中出現(xiàn)1例肌病，而699名服用辛伐他汀80mg的患者出現(xiàn)5例肌病。辛伐他汀與某些藥物合并治療會增加肌病的危險，上述研究設(shè)計排除了其中的部分藥物。
藥物相互作用引起的肌病。
HMG-CoA還原酶抑制劑與單獨用藥即可引起肌病的藥物合并使用時，會增加疾病的發(fā)生率和嚴重程度，這些藥物包括吉非貝齊和其他貝特類，以及降脂劑量（≥1g/天）的煙酸（尼克酸）。
此外，血漿中HMG-CoA還原酶抑制劑活性的增高也會增加肌病的危險。辛伐他汀和其它HMG-CoA還原酶抑制劑由細胞色素P450的同工酶3A4(CYP3A4)所代謝。一些在治療劑量對此代謝途徑有明顯抑制作用的藥物能增高HMG-CoA還原酶抑制劑的血藥水平因而可能增加肌病的危險。這些藥物包括環(huán)孢菌素、抗真菌唑類伊曲康唑和酮康唑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑以及抗抑郁奈法唑酮。
（1）一般措施
應在開始辛伐他汀治療時，將肌病的危險告知患者并囑咐他們及時報告原因不明的肌肉疼痛、觸痛或無力。患者的CK水平高于正常值上限10倍并伴有原因不明的肌肉癥狀即表明肌病。如果診斷或懷疑為肌病，應終止辛伐他汀治療。對于大多數(shù)病例，及時終止治療后，肌肉癥狀和CK增高都會恢復。
很多橫紋肌溶解患者有合并癥病史。一些患者有腎功能不全史，這通常是長期糖尿病的繼發(fā)病。對這樣的患者，增加劑量時應慎重。同時，由于不能明確短期中斷治療的不良繼發(fā)癥，在較大的外科手術(shù)前數(shù)天以及發(fā)生較嚴重的急性內(nèi)科或外科疾病時，應停止辛伐他汀治療。
（2）減少由藥物相互作用（見上述）引起肌病危險的措施。
在打算用辛伐他汀與其他任何有相互作用的藥物做聯(lián)合治療時應權(quán)衡利弊，并應仔細監(jiān)測患者的肌肉疼痛、觸痛或無力的體征或癥狀，尤其是在治療的最初幾個月以及增加劑量其間。在這種情況下，可考慮定期檢查CK，但這樣并不能確保可以預防肌病。
應避免辛伐他汀與貝特類或煙酸聯(lián)合用藥，除非脂質(zhì)水平改變的益處很可能超過這種聯(lián)合用藥所增加的危險性。在小規(guī)模、短期并謹慎監(jiān)測的臨床研究中，小劑量的辛伐他汀與貝特類或煙酸合用未引起肌病。HMG-CoA還原酶抑制劑與這些藥物合用通常不會使低密度脂蛋白膽固醇降低更多，但可以進一步降低甘油三酯，以及升高高密度脂蛋白膽固醇。臨床實踐表明：辛伐他汀與煙酸合用發(fā)生肌病的危險性低于貝特類合用者。由于較大劑量時發(fā)生疾病的危險性會明顯增加，對同時服用環(huán)孢菌素、貝特類或煙酸的患者，辛伐他汀的劑量一般不得超過10mg/天（請參閱用法用量，協(xié)同治療）。不推薦辛伐他汀與伊曲康唑、酮康唑、紅霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑或奈法唑酮等合用。由于目前尚沒有因短期停藥而對長期降脂療效產(chǎn)生不良影響的報道，所以當必須使用伊曲康唑、酮康唑、紅霉素和克拉霉素等進行短期治療時，可暫時停用辛伐他汀。應避免辛伐他汀與標明有潛在的CYP3A4抑制作用的其他藥物合用，除非合并治療的益處超過所增加的危險性。
2.肝臟作用
臨床研究中，少數(shù)接受辛伐他汀治療的成年患者出現(xiàn)持續(xù)的血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高（高于正常值上限的3倍）。這些患者間斷或終止用藥后，轉(zhuǎn)氨酶水平通常緩慢的降低至治療前水平。這種轉(zhuǎn)氨酶升高不伴有黃疸或其它臨床癥狀或體征，沒有過敏的表現(xiàn)。其中部分患者在辛伐他汀治療前肝功能檢查異常和/或飲用過大量的酒精。
建議所有患者在治療開始前及開始后的第一年和劑量調(diào)高后的一年內(nèi)定期（如半年一次）進行肝功能檢查。對血清轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，應及時復查肝功能，并增加檢查頻率。如果轉(zhuǎn)氨酶水平表現(xiàn)為上升趨勢，尤其是上升到正常上限的3倍并持續(xù)不降時，應停藥。
對飲用大量酒精和/或有既往肝病史的患者，應慎重用藥。辛伐他汀禁用于活動性肝臟疾病或原因不明的轉(zhuǎn)氨酶升高的患者。
與其它降脂藥一樣，辛伐他汀治療后有血清轉(zhuǎn)氨酶中度（低于正常上限的3倍）升高的報道。這些變化在辛伐他汀治療開始后很快出現(xiàn)，但往往是一過性，不伴有任何癥狀，不需要中斷治療。
3.眼科檢查
即使在沒有任何藥物治療時，隨年齡增長晶狀體混濁的發(fā)病率也會增加。長期臨床研究資料顯示，辛伐他汀對人的晶狀體無不良影響。
4.高甘油三酯血癥
辛伐他汀僅有中等程度降低甘油三酯的作用，不適合治療以甘油三酯升高為主的異常情況（I、IV及V型高脂血癥）。
5.大量飲酒和/或有肝臟病史的患者，應慎用本品。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚無孕婦用辛伐他汀的資料。因為動脈粥樣硬化是慢性過程，所以妊娠期停用降脂藥對治療原發(fā)性高膽固醇血癥的長期治療效果影響甚少。膽固醇及其生物合成途徑的其它產(chǎn)物是胎兒發(fā)育的必需成份，包括類固醇和細胞膜的合成。因為HMG-CoA還原酶抑制劑如辛伐他汀能降低膽固醇及其生物合成途徑的其它產(chǎn)物的合成，所以孕婦禁用。
辛伐他汀。在育齡婦女中，辛伐他汀只能用于那些懷孕可能性很小的婦女。若婦女在服藥過程中懷孕，則應停用辛伐他汀并告知對胎兒可能造成的損傷。
目前還不了解辛伐他汀及其代謝產(chǎn)物是否經(jīng)人乳分泌，因為許多藥物人乳分泌，且可能引起嚴重不良反應，所以服用辛伐他汀的婦女不宜哺乳。（請參閱注意事項，肌肉作用）
【兒童用藥】兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。辛伐他汀目前不推薦給兒童服用。
【老年用藥】在老年患者(大于65歲)，應用辛伐他汀的對照臨床試驗中，其降低總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)膽固醇的效果與其他人群的結(jié)果相似，不良反應和試驗室檢查異常的發(fā)生率也無明顯增多。
【藥物相互作用】他汀類藥物，即3-羥-3甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，為一類臨床廣泛使用的口服降脂藥。主要作用為降低血液中低密度脂蛋白膽固醇水平，達到預防和治療心血管疾病（如高膽固醇血癥、冠心病）的目的。國內(nèi)上市的他汀類產(chǎn)品包括：辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀。
一、血糖異常
血糖異常為他汀類新的不良反應，臨床試驗及個例報告發(fā)現(xiàn)該類藥品可引起患者血糖異常，表現(xiàn)為空腹血糖水平升高、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病、糖尿病血糖控制惡化等。為此，歐盟和美國藥品監(jiān)管部門先后對此風險進行了評估，并得出了相似的結(jié)論，認為他汀類的使用與新發(fā)糖尿病、糖化血紅蛋白和/或空腹血糖水平升高存在較為明確的相關(guān)性。
（一）血糖異常風險及證據(jù)
與他汀類藥品相關(guān)的臨床試驗和薈萃分析證實了此類藥物與血糖異常風險的相關(guān)性。有關(guān)瑞舒伐他汀的一項臨床試驗（JUPITER）結(jié)果顯示，與接受安慰劑治療的患者相比，瑞舒伐他汀治療組患者中報告的糖尿病增加了27%。在涉及普伐他汀和阿托伐他汀的臨床試驗中（PROVE-IT TIMI 22）發(fā)現(xiàn)，大劑量阿托伐他汀與血糖控制惡化有關(guān)。Sattar等對包括91,140例受試者的13項他汀類藥物試驗進行了一項薈萃分析，結(jié)果表明他汀類藥物治療可使新發(fā)糖尿病風險升高9%（OR=1.09；95%CI 1.02-1.17），各試驗之間基本無異質(zhì)性。經(jīng)研究者計算，該結(jié)果表示每1000人/年將增加約1例糖尿病患者。Rajpathak等的薈萃分析包含了6項他汀類藥物試驗，共計57,593名受試者，同樣指出糖尿病風險有輕微升高（RR=1.13，95%CI 1.03-1.23），也沒有證據(jù)說明各試驗之間存在異質(zhì)性。
歐盟評估結(jié)論認為，已有充分證據(jù)證明他汀類的使用與新發(fā)糖尿病相關(guān)，并將他汀類歸類為可能引起血糖升高的藥物。盡管如此,與他汀類治療出現(xiàn)的糖尿病病例相比，在相同治療期間內(nèi)該類藥品可減少更多的死亡或心肌梗死、中風或冠狀動脈血運重建病例，因此，他汀類藥物的效益-風險比仍是正向的。歐盟進一步指出，此風險主要存在于那些已存在發(fā)生糖尿病風險的患者中，包括基線空腹血糖升高(為評價的關(guān)鍵因素)、高血壓史、甘油三酯升高以及基線體重指數(shù)增加。因此，應當依據(jù)相關(guān)指南對危險人群（如空腹血糖5.6-6.9mmol/L之間，體重指數(shù)大于30kg/m2，甘油三酯升高或患高血壓）在臨床癥狀和生化指標兩方面進行監(jiān)測。
（二）國內(nèi)外藥品不良反應監(jiān)測情況
2004年1月1日至2012年3月31日，國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中共檢索到7例與他汀類藥物使用及血糖異常相關(guān)的病例，涉及的藥品包括：辛伐他汀1例、阿托伐他汀3例、瑞舒伐他汀3例。不良反應表現(xiàn)為：血糖或空腹血糖升高、新發(fā)糖尿病等，開始服藥至發(fā)現(xiàn)血糖異常不良反應時間為1-3個月，不良反應結(jié)果均為好轉(zhuǎn)。
典型病例：患者男，55歲，因高血壓、高血脂癥，一直服用氯沙坦/氫氯噻嗪、阿司匹林、酒石酸美托洛爾治療。2010年1月24日加服阿托伐他汀20mg/次，一日一次降血脂治療，用藥前測血糖，餐前空腹6.16mmol/L,餐后2小時6.24mmol/L，服用至2010年3月3日測血糖，餐前空腹6.95mmol/L，餐后2小時8.45mmol/L，血糖升高明顯，懷疑為阿托伐他汀所引起，遂停用此藥。2010年3月20日測餐后2小時血糖降至正常（5.7mmol/L）。
檢索世界衛(wèi)生組織藥品不良反應數(shù)據(jù)庫，截至2012年4月6日，我國上市的8個他汀類藥物中，有關(guān)血糖異常相關(guān)不良反應共計2540例次，主要不良反應表現(xiàn)：高血糖、糖尿病、糖耐量異常、糖尿病加重、低血糖等。相比較，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀的血糖異常報告比例較高。
二、藥物相互作用
他汀類藥物通過肝酶CYP3A4代謝，因此，理論上認為對該酶有抑制作用的藥物，均可導致他汀類暴露量升高，增加包括橫紋肌溶解在內(nèi)的嚴重不良反應的發(fā)生風險。此外，一些研究也證實了此類相互作用風險的存在。
近期，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對他汀類與人類免疫缺陷病毒（HIV）和丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制劑的相互作用進行了警告。HIV蛋白酶抑制劑是治療HIV感染的抗病毒藥物，包括洛匹那韋、達蘆那韋、沙奎那韋、阿扎那韋、利托那韋等。HCV蛋白酶抑制劑是用于治療丙型肝炎感染的抗病毒藥物，包括波普瑞韋（boceprevir）和替拉瑞韋（telaprevir），但均未在我國批準上市。這兩類藥品均為CYP3A4抑制劑，合并使用可能增加他汀類的血藥濃度，并增加肌肉損傷的風險。
除HIV和HCV蛋白酶抑制劑外，與其他CYP3A4抑制劑或可能引起肌病的藥物合用也可能帶來同樣的風險，如伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、環(huán)孢素、胺碘酮、地爾硫卓等。
為控制藥品相互作用帶來的風險，美國FDA修訂的說明書除增加了對于他汀類藥物與HIV和HCV蛋白酶抑制劑相互作用情況的描述外，部分品種還增加了劑量限制，如與奈非那韋合用，阿托伐他汀日劑量不超過40mg，與阿扎那韋/利托那韋合用，瑞舒伐他汀日劑量不超過10mg。此外，由于洛伐他汀和辛伐他汀對CYP3A4酶比較敏感，禁止這兩種藥品與HIV或HCV蛋白酶抑制劑合用，詳見下表。
三、建議
他汀類是治療高膽固醇血癥、預防心血管疾病的有效藥品。由于患者可能需要長期用藥，因此醫(yī)務(wù)人員和患者應充分重視此類藥品的安全性問題，詳細了解他汀類的禁忌癥、不良反應、注意事項、相互作用。在治療前醫(yī)生應詢問患者的既往病史（如肝腎功能障礙、糖尿病）和聯(lián)合用藥情況，將可能存在的安全性隱患告之患者，在增加劑量或調(diào)整治療方案時，應密切關(guān)注患者的不良反應發(fā)生情況。
對于他汀類的血糖異常風險，如果患者出現(xiàn)多尿、多飲、多食、疲乏等懷疑與糖尿病或血糖紊亂有關(guān)的癥狀，立即向醫(yī)生咨詢，以明確病因并采取適當?shù)奶幚泶胧＝ㄗh使用他汀類的糖尿病患者密切監(jiān)測血糖狀況，如果出現(xiàn)血糖控制惡化，應立即就診。
由于他汀類與較多藥物存在相互作用，建議患者在治療前將所有正在使用的藥品告之醫(yī)生，并認真閱讀藥品說明書，與醫(yī)生就用藥的安全性問題進行有效地的交流，保護自身健康利益。
【藥物過量】有少數(shù)服藥過量的報道，病人無特殊癥狀，所有病人均康復且無后遺癥。其中最大服用劑量為450mg。一般采取常規(guī)措施來處理服藥過量。
【藥理毒理】藥理作用：
辛伐他汀可能降低正常的和升高的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。低密度脂蛋白（LDL）由極低密度脂蛋白(VLDL)生成，主要通過高親和力的LDL受體被分解代謝。辛伐他汀通過降低VLDL膽固醇濃度、誘導LDL受體的生成而降低LDL，從而導致LDL-C的產(chǎn)生減少和/或分解代謝增加。在辛伐他汀治療期間載脂蛋白B(ApoB)也明顯下降。因為每個LDL微粒含有一分子ApoB，而在主要以LDL-C升高（不伴隨VLDL升高）患者別的脂蛋白中發(fā)現(xiàn)了很少的ApoB，提示辛伐他汀不僅可從LDL除去膽固醇，而且可降低循環(huán)LDL微粒的濃度。另外，辛伐他汀可降低VLDL和甘油三酯（TG）,并升高HDL-C。辛伐他汀對脂蛋白（a）、纖維蛋白原和冠心病的其他的生化指標的影響尚不明確。
毒理研究：
遺傳毒性：微生物致突變實驗（Ames），體外大鼠肝細胞堿洗脫分析、哺乳動物V-79細胞正向致突變研究、體外CHO細胞染色體突變研究或體內(nèi)小鼠骨髓細胞染色體突變研究分析實驗，均未發(fā)現(xiàn)致突變作用。
生殖毒性：辛伐他汀大鼠每日劑量25mg/kg或兔10mg/kg,未見致畸性。兩劑量均為人暴露體表面積（mg/m2）的3倍。然而，在另一個結(jié)構(gòu)相關(guān)的HMG-CoA還原酶抑制劑的研究中，發(fā)現(xiàn)大鼠和小鼠的骨骼畸形。給予辛伐他汀25mg/kg（以病人劑量80mg/天的AUC計，為人最大暴露水平的4倍）共34周，雄性大鼠生育能力降低。但在隨后的一個雄性大鼠服用同樣劑量的辛伐他汀共11周（精子發(fā)育的完整周期，包括附睪發(fā)育成熟）的生育力實驗中，未觀察到對生育力的影響。這兩個實驗顯微鏡下均未觀察到大鼠睪丸的改變。180mg/kg/天時（這一劑量以體表面積計，比人用劑量80mg/kg/天的最大暴露水平高22倍）觀察到輸精管變性（生精上皮的壞死和損傷）。狗服用10mg/kg/天（以AUC計約為人體暴露劑量80mg/天的2倍），可見發(fā)生與藥物相關(guān)的睪丸萎縮、精子產(chǎn)生減少、精母細胞變性和巨細胞形成。尚不明確以上發(fā)現(xiàn)的臨床意義。
致癌性：小鼠給予辛伐他汀25、100和400mg/kg/天，時間為72周的致癌性實驗表明，平均血藥濃度分別高于人口服用80mg平均血藥濃度的約1、4和8倍（以AUC作為總抑制活性）。在高劑量雌性組合中、高劑量雄性組，肝癌發(fā)生率顯著升高，雄性組最高發(fā)生率為90%。中和高劑量雌性組肝腺瘤的發(fā)生率顯著升高。雌性和雄性中和高劑量組肺腺瘤的發(fā)生率也顯著升高。高劑量雄性組與對照組相比，副淚腺（嚙齒類動物眼睛的腺體）腺瘤顯著增多。25mg/kg/天組未見對致癌性的影響。小鼠給予劑量達25mg/kg/天的92周研究中，未見其致癌性作用（通過AUC計算，平均血漿藥物濃度高于人口服80mg辛伐他汀血藥濃度的一倍）。大鼠給予辛伐他汀25mg/kg/天連續(xù)兩年，雌性大鼠甲狀腺濾泡腺瘤的發(fā)生率由統(tǒng)計學意義的顯著升高，通過AUC計算，其暴露水平較人服用辛伐他汀80mg高11倍。大鼠連續(xù)兩年，劑量為50和100mg/kg/天的致癌性研究，發(fā)現(xiàn)肝細胞腺瘤和癌（在雌性的兩個劑量組和雌性100mg/kg/天組）。在雄性和雌性的兩個劑量組中，甲狀腺濾泡細胞腺瘤增多，雌性100mg/kg/天組甲狀腺濾泡細胞癌增多。其他HMG-CoA還原酶抑制劑均出現(xiàn)甲狀腺腫瘤發(fā)生率增高。其血藥濃度（AUC）相當于人每日劑量80mg平均血漿藥物暴露水平的7和15倍（雄性）和22和25倍（雌性）。
【藥代動力學】男性成人口服14C標記的辛伐他汀后，血漿總放射活性（辛伐他汀和14C一代謝物）達峰濃度時間為4小時，以后迅速降低，在給藥后12小時降至峰值的10%。在兩種動物進行了辛伐他汀口服給藥試驗，其口服給藥的絕對生物利用度約為85%。辛伐他汀經(jīng)口服后對肝臟有高度的選擇性，其在肝臟中的濃度明顯高于其他非靶性組織，肝臟是辛伐他汀的主要作用部位，大部分辛伐他汀在肝臟被首過攝取，進入循環(huán)的辛伐他汀低于服藥劑量的5%，而其中95%與血漿蛋白結(jié)合。本品主要經(jīng)膽汁排泄。
【貯 藏】遮光，密封，陰涼（不超過20℃）處保存。
【包 裝】鋁塑板，6片/板；10片/板；12片/板；14片/板；15片/板；20片/板；1板/盒；2板/盒。
【有 效 期】24個月
【執(zhí)行標準】《中國藥典》2015年版二部
【批準文號】5mg 國藥準字H20065118
【生產(chǎn)企業(yè)】企業(yè)名稱：山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司
生產(chǎn)地址：山東省臨沂高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)羅七路
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高膽固醇血癥
對于原發(fā)性高膽固醇血癥患者，當飲食控制及其他非藥物治療不理想時，可予辛伐他汀治療。辛伐他汀不但可降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三脂，而且可升高高密度脂蛋白膽固醇，從而降低低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇及總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比率。
在高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥并存而以高膽固醇血癥為主的患者，辛伐他汀可降低膽固醇水平。
冠心病
對于冠心病合并高膽固醇血癥的患者，辛伐他汀適用于：
——降低死亡的危險性；
——降低冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危險性；
——降低因冠脈事件需要進行心血管再通手術(shù)（冠狀動脈搭橋術(shù)及經(jīng)皮氣囊冠狀動脈成形術(shù)）的幾率；
——延緩冠動脈粥樣硬化的進程，包括減少新病灶及全堵塞的形成。
病人在接受辛伐他汀治療以前應接受標準降膽固醇飲食并在治療過程中繼續(xù)維持。
1.高膽固醇血癥：
一般起始劑量為每天10mg，晚間頓服。對于膽固醇水平輕至中度升高的患者，起始劑量為每天5mg。若需調(diào)整劑量，應間隔四周以上,最大劑量為每天40mg，晚間頓服。
應定期監(jiān)測膽固醇水平，如果膽固醇水平明顯低于目標范圍，應考慮減少辛伐他汀的劑量。
2.冠心病：
冠心病患者可以20mg/日為起始劑量，如需調(diào)整劑量，應間隔四周以上，最大劑量為每天40mg,晚間頓服。
3.合并用藥：
辛伐他汀單獨應用或與膽酸螯合劑協(xié)同應用時均有效。一般情況下應避免與貝特類或煙酸類藥物同時應用。同時服用免疫抑制劑（如環(huán)孢菌素）的患者，辛伐他汀的起始劑量應為5mg/天,且不超過10mg/天。
4．腎功能不全的病人：
由于辛伐他汀主要經(jīng)膽汁排泄，經(jīng)腎臟排泄的量很少，故中度腎臟功能不全病人不必調(diào)整劑量。嚴重腎功能不全（肌酐清除率<30ml/分）的患者應慎用本品，此類病人的起始劑量應為5mg/天，當劑量超過10mg/天時，應嚴密監(jiān)測。
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